近年来，脂质纳米粒（lipid nanoparticles, LNPs）作为一种新型药物递送系统之一，在制药领域备受关注。尤其自新冠疫情以来，脂质纳米粒作为关键递送载体，被用于制备信使核糖核酸（mRNA）疫苗，对实现mRNA的安全递送及细胞内的快速释放和高效表达起到了举足轻重的作用。
谈到脂质纳米粒，就不得不提脂质体（liposomes）。作为早期脂质纳米粒的一种，“脂质体”一词由Bangham 等人于1965年提出，并由Gregoriadis等人于1970年代将其应用于药物递送。通常脂质体由一个或几个脂质双层组成，其大小在 20 nm至500 nm之间，可包封亲水性药物于脂质体的水性内核，或将疏水性药物装载在脂质双层的烃链区域内。相比于脂质体的而言，“脂质纳米粒” 一词最早出现于1990年代。脂质纳米粒的内核区域呈胶束结构，可根据处方工艺进一步优化用于药物的包封，是一种新型的药物递送系统。脂质纳米粒的通常由四部分组成：(i) 可电离脂质：实现纳米粒的自组装，提高载药包封率，并实现细胞内逃逸；(ii) 稳定剂：用于提高纳米结构的稳定性和细胞膜融合性，常用胆固醇或胆固醇类似物；(iii) 磷脂：用于提高纳米粒脂质结构的稳定性；以及(iv) 聚乙二醇 (PEG)-脂：通过减少与蛋白质的非特异性结合和逃避网状内皮系统（RES）的非特异性吞噬而延长半衰期及体内循环时间（图1）。这些组成成分提高了脂质纳米粒的刚性形态与动力学稳定性，使其不仅能有效递送小分子化学药物，也可用于核酸药物（DNA和RNA）高效递释。
图1. 脂质纳米颗粒 (LNPs) 结构的示意图
其中，可电离脂质作为脂质纳米粒的主要组成成分，是促成核酸药物有效递送的决定性因素之一（图2）。与其他阳离子纳米制剂（如阳离子多聚物、阳离子多肽等）通过传统的电离复合形式与核酸合成复合物不同，可电离脂质可促进核酸药物被纳米粒有效包封于纳米粒内核区域，并形成紧密的纳米结构。当进入人体血液循环系统，脂质纳米粒在生理pH不带明显的正电荷，不易被网状内皮系统清除，改善了药物代谢动力学，提高了半衰期，同时促进了药物在肝脏、肿瘤等靶向组织的积累。而在后期内含体及溶酶体的酸性环境（pH 4.5 – 5.5 ) 中，由于其本身的可电离特性，脂质纳米粒可实现内含体逃逸，从而促进核酸药物的细胞内高效释放（图3）。相比于传统阳离子脂质而言，可电离脂质具有较低的细胞毒性，较高的耐受性，不易在肺部蓄积，及较低的免疫原性等优良特质，极大的提高了核酸药物递送的安全性和有效性。包括海昶生物在内的多个海内外研究机构，已积极开展可电离脂质的优化设计，以进一步推动脂质纳米粒技术的发展。
图2. 一些可用于脂质纳米粒制备的新型可电离脂质
海昶生物具备自主知识产权的QTsome即为新型脂质纳米粒的一种。QTsome主要利用四价（Quaternary）– 三价（Tertiary）阳离子脂质制备脂质纳米粒。与其他竞争者的脂质纳米粒技术相比，QTsomes 具有pH值敏感的特性，通过引入在特定条件可电离的阳离子脂质，利用其对外环境pH的敏感性，最大化核酸药物的负载并促进其在细胞内的递送。QTsome同时具有较稳定的脂质外层结构，以保护核酸药物不受降解，并可在细胞内的酸性pH环境中快速释放核酸药物，实现细胞内的高效递送。针对制备过程的优化，QTsome已可实现有效控制纳米粒大小，提高核酸药物包封率，优化体内外转染效率及中试放大生产等。此外，除了进一步优化可电离脂质的设计及组成，海昶生物团队也在紧锣密鼓的开展针对QTsome的多功能修饰优化技术，以进一步克服各种体内生理屏障，实现高效安全的核酸药物递送。
图3. 脂质纳米粒入胞及核酸药物包内释放示意图
参考文献：
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